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时间:2019-11-20 18:00:43 作者:永利网址是多少啊 来源:奥一网 城市:四川省成都市

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家具是家居装璜中最重要的局部,一个家居装璜最终的水准,很大水平上取决于家具的品位微风格。

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nt的NGS NIPT技术对于基于read cou,a还是ion torrent平台在实验环节上无论是illumin,DNA真实拷贝数的环节PCR扩增都是一个影响。MART[15]预期可消除这一环节引起的偏差贝瑞及其合作者提出的环化单分子重测序技术cS,量下获得稳定的真实信号有助于在相对低的测序通。技术的研发和应用其实任何NGS,太原教育是紧密相关的实验和计算都。此因,其NGS平台进行技术上的优化不同的NIPT厂商必须要根据,的也可以是实验上的这既可以是计算上。  益上升的当下在人力成本日,是未来的趋势自动化操作。技术来提升工作效率和降低人为因素对实验结果的影响目前已有不少NGS实验室采用了机械臂等半自动实验。简单的NGS技术应用鉴于NIPT作为比较,动化是可以预期的未来实行全面的自,成本和人力成本的比较关键是自动化设备的。PT直销厂商如华大来说对区域中心作业型的NI,可以是发展的方向自动化的流水线;T分销厂商如贝瑞、达瑞来说而对本地化作业型的NIP,化的工作台则是自动。和实验室的自动化测序仪的桌面化,术在临床上的普及可有助于NGS技。  的技术研发NIPT,应的技术平台首先要基于对。是基于NGS技术的目前主流的NIPT,rmofisher scientific的离子电压半导体技术的测序平台主要分为illumina的基于可逆荧光终止子技术的测序平台以及the。技术代表前者的,和康的贝比安为主在国内是以贝瑞,4]和Sequenom(现Integratedgenetics)的MaterniT21 PLUS[5]国外有illumina的Verifi(收购自Verinata)[3]、natera的Panorama[;技术代表后者的,创产前检测、博奥检验的诺儿康[6]在国内是达安基因(达瑞健康)的无,ha的IONA[7]等国外有PremaIt。之外除此,FTY全因可基于多个NGS平台华大的NIFTY[8]和NI,enomics)的高通量三代测序平台包括基于原CG(Complete G,电泳的一代测序平台的NIPT技术而国内还有天昊诊断的基于毛细管,发的基于微阵列芯片技术进行DNA捕获的Harmony[9]在国外有Roche旗下Ariosa为避免专利问题而重新研。技术平台不同的,路和发展前景是截然不同的其NIPT的技术研发思。  T的发展NIP,成本控制离不开。的成本和人力成本两种这分为仪器试剂耗材。NIPT为例以NGS的,试剂这3方面做好成本控制的话在测序仪、测序试剂耗材、建库,的业务推广和盈利提升将有助于NIPT厂家。成本方面在测序,瑞、达瑞和华大将拥有天然的上游成本优势作为仪器生产厂家的illumina/贝;通量来看而从测序,优化来缩减测序通量部分厂家通过技术,ony的DANSR array等如贝瑞的cSMART、Harm,测序成本的方法也是有效降低。艾吉泰康等通过研发低成本的建库试剂同时也有不少试剂研发企业如联川、,商可以合作的选择也是NIPT厂。  13年20,dical Genetics and GenomicsACMG(American College of Me,y for Maternal Fetal Medicine美国医学遗传学及基因组学学院)联合SMFM(Societ,IPT的政策声明[39]母胎医学社区)发布了对N,服务商严格提供更多的临床参数内容包括:(1)建议NIPT,)和阴性预测值(NPV)包括阳性预测值(PPV;无法区分非整倍体的具体形式(2)NIPT存在限制:,伯逊易位或嵌合体如21三体或罗;基因突变不筛查单;经管缺陷不筛查神;月期的超声检测并不能取代首;后咨询是必须的(3)试前和试。  术逐步增强和完善随着NIPT的技,的逐渐普及以及临床上,下几个趋势:(1)性能提升NIPT的应用发展将面临以,需求的用户面向不同;制和自动化操作(2)成本控;检测手段的延伸(3)功能和。  儿DNA长度比游离的母体DNA长度要显著短Dennis LO团队在研究中发现游离的胎,序列长度size进行统计因此通过对cfDNA的,库的对应值进行比较并与阴性样本参考,倍体的判定[17]即可进行染色体非整。的程序来进行计算[18]该团队后续还研发出相关,此基础并以,性样本参考库开发出无需阴,ree的方法[16]即control-f。 size的NIPT这种基于cfDNA,NA的不足所造成的假阴性的问题比较有效地降低了由于cffD。过不,法本身:在illumina平台上cfDNA长度的计算依赖于测序方,)的测序才能得到DNA片段长度的信息需要进行双端(Paired-end,如贝瑞的贝比安里是缺乏的而这个在一般NIPT产品;orrent平台而在ion t,奇的是很神,gle-end)测序尽管也是单端(Sin,足cfDNA全长约150bp的测序但300个循环(flow)里总能满,DNA长度需求的同时节省测序的成本和时间因此ion torrent平台能满足cf。T技术研发好像只有Dennis LO团队在做目前基于size count的NGS NIP,na平台的NIPT厂商的产品算法可被直接用于illumi,的NIPT产品应该同样可以适用然而ion torrent平台。比基于read count的NGS NIPT要少很多基于size count的NGS NIPT在计算量上,说是一个优势对计算资源来,行大样本的分析但准确性仍需进。  在里阳性结果的有效预测中性能指标将更多的重点放,临床来说但对于,靠性同样重要阴性报告的可。发明的意义NIPT,侵性羊水穿刺的案例在于大幅缩减进行入,0。4%概率)造成的流产避免因为入侵性检测(约。刺等入侵性产前检测前进行的筛查传统的血清学筛查就是在羊水穿,确率无法令人满意但众所周知其准。人群进行高度准确的筛查而NIPT可以对高风险,性产前诊断的人数有效减少进行入侵。性的前提是这个有效,结果必须是可靠的NIPT的阴性。PT阳性报告一般发生NI,)、羊水穿刺确诊等多重手段来确认结果后续会经历重测确认(包括可能的重采血,”的而缺乏针对性的确诊流程但阴性报告则会视为是“安全。此因,T履行其使命要让NIP,是严谨且可靠的阴性报告必须,可能地被排除假阴性要尽。  是开始自2014年相关试剂盒获批NIPT应用于胎儿染色体异常筛查,已经逐渐成为了常用的产前筛查方法2016年卫计委发布技术规范后。解不一致的?如何理解NIPT的假阳性和假阴性?以下内容会进行解答一份NIPT报告究竟说了什么?目前还存在哪些内容是医患双方存在理。  的一个极其关键的参数胎儿比例是Z值计算。[8]曾指出过虽然不少文献,下依然能检出阳性样本在低胎儿比例的情况,合性能要求是两回事但“能检出”与符。来说一般,指标就会下降不少[32]胎儿比例小于8%的话性能,以及假阴性的情况存在不少假阳性。有提到从生信分析中提高准确性在上文中关于技术研发的内容里,来控制环境因素的阴性以及优化实验流程管理。例是个有效的解决方法而实验中提高胎儿比,有效测序数据量降低到1/4提高一倍的胎儿比例可等价于。方面在这,目前相对较好的解决方案博奥的磁珠法[25]是。  前NIPT实验技术研发的方向胎儿游离DNA的富集则是目,DNA检测的需求同理也符合ct。性富集、设计独特的PCR方法和电泳胶回收[24]目前cffDNA主要的研究方向分别是:磁珠特异。的富集cffDNA的方法[25]博奥的磁珠法是目前被实践证明有效,明文档内容据其专利说,浓度提高至20%-40%该技术可将cffDNA,fDNA进行检测这样可有效对cf,假阴性的概率降低假阳性和,高通量测序的数据量同时可以大幅减少,序成本降低测。ower denatuation temperature PCR低温变性共扩增PCR(co-amplification at l,为是有效手段之一[26]COLD-PCR)被认;PCR)也具备一定潜力[27]而反向PCR(inverse 。外另,富集长度上较短的胎儿游离DNA[28]吉林大学曾提出一个多步的PCR方法来。一个比较直接的解决方案[29]琼脂糖凝胶进行核酸分离和回收是,术上的细化和自动化这可能需要进行技。也在这方面进行过其他尝试Dennis LO团队,A文库进行扩增即选取单链DN,离DNA的含量虽然有效富集游,DNA中进一步富集[30]但暂无法将胎儿从母体的游离。  T的逐步推广随着NIP,到现在有可能推广到普通筛查从指定的血清学高风险人群,的孕妇人数不断增多每年进行NIPT,和临床上没很好解决的问题同时也带来了很多之前技术,70例漏检案例出生例如华大基因承认有。确的是但要明,否定的思想来看待问题不能以有错误就全盘,术上比血清学准确NIPT即使技,是100%准确的金标准但也从没被科学界认为,所有问题的手段更不是能检测。取代传统血清学筛查目前NIPT只能,为产前诊断金标准的地位但仍无法动摇羊水穿刺作。实上事,假阳性上的表现差距正因为NIPT在,侵性的产前诊断技术导致其仍无法取代入。  因检测技术中应用最为广泛的一种目前NIPT作为临床上高通量基,成为有效的研究手段在产前诊断方面正。实上事,A(cfDNA)除了游离的DN,饰都可以成为检测和研究的对象RNA和DNA的甲基化等修。时就曾对游离RNA的染色体非整倍体检测进行过研究Dennis LO团队在早期研究外周血游离核酸,A的检测实现了这一想法[43]并通过对PLAC4基因mRN。行下述3个方面的科研合作:(1)遗传病检测各NIPT研发企业与医院的临床诊断中心进;育异常监控(2)发;疫排斥预警(3)免。  PT临床应用的政策声明这是美国首个关于NI,来规范NIPT技术的使用意味着美国方面将通过政策。T性能参数的重要性该声明指出了NIP,NPV也是重要的指标首次提出阴性预测值,PT的各种限制同时强调了NI,的遗传咨询建议并提出了试后。  血游离DNA为检测样本目前NIPT都是以外周,DNA的质量是关键因此外周血中游离,血浆稳定性上有所不同而不同的采血管在保持,)或短时间(Ardent)保存分别适用于长时间(Streck,务的运营方式有关这与NIPT服。大规模样本处理的直营模式像华大这种以区域中心进行,需要经过一定时间的运输血液样本或DNA样本,高价的Streck管则可能需要选择相对;规模样本处理的代销模式而像达瑞这种本地化小,实验室直接进行检测则可在当地NIPT,的无DNA酶采血管即可Ardent管甚至普通。  期望值的公式[31]这也是阳性样本Z值。在-3到3之间一般阴性结果,告中的参考范围即NIPT报,体高风险信号大于3是三。值的判定阈值这里3作为Z,学上定义的是从统计,偏离正常预期即99。9%。是NIPT分析的核心目前来说Z值的计算,分析方法的问题但由于实验和,不同情况的波动会导致Z值出现,定和相关性能指标影响最终的结果判。  16年20,NIPT的政策声明ACMG更新了对,体筛查技术的可选替代方法中灵敏度最高的一个内容包括:(1)明确了NIPT是传统非整倍;检测还是筛查性的检测允许患者选择诊断性的;性的检测(即羊水穿刺或CVS)当NIPT报告阳性时要提供诊断;询给被诊断为胎儿染色体变异的患者(2)要提供准确、公平、更新的咨,学和心理学支持并提供对应的医;特异性、PPV、NPV等)的试前和试后咨询(3)要提供可读的、清晰注明参数(检出率、,进行决策方便患者;关技术参数如缺乏相,的三体检测服务则不能提供指定;8和21三体之外的常染色体非整倍体检测(4)不建议NIPT用于除了13、1;体非整倍体检测可扩展X染色,必须清晰注明但相关参数,和试后咨询做好试前,整倍体的检测涉及性别鉴定的信息并需向患者明确指出X染色体非;理同,提供诊断性检测要对阳性报告;胎儿比例的分析和验证进行监控(5)各NIPT实验室应对;致NIPT报告失败如果胎儿比例不足导,诊断性的检测则直接提供,进行NIPT无需再次抽血;胖问题如因肥,非整倍体筛查服务卢煜明可提供其它;T报告失败提供解释各实验室应对NIP。  18年20,tal Quality FoundationISPD联合SMFM和PQF(Perina,因组测序进行胎儿诊断的联合立场声明围产期质量基金会)发布了关于使用基,相关使用在临床疾病诊断上的信息仍不完善和持续更新主要内容是:(1)鉴于基因组检测技术的迅速发展和,研发和使用相关技术的,伦理和社会问题以及研究院的背景必须公开研究相关的科学、临床、;技术依然不能用作诊断(2)产前测序检测。可用作研究实验手册产前测序检测目前,遗传专家进行咨询来明确诊断结果具体案例在辅助临床诊断上仍需向,前的关系以及与产前显像和咨询方面的专业知识同时在结果呈现上要包含基因组测序结果、与产;对家族性的三人小组分析来进行(3)对胎儿的诊断性测序应针,基因型与表型之间的相关性相关遗传病应该明确具体;检测会对受试者产生的影响技术提供方应详细说明相关;及试后的咨询都是必需的试前教育、咨询、知情以,传信息的解读和测试的时间问题等包括受试对象的个体化分析、遗;技术可对相关疾病进行研究(4)建议胎儿测序检测,析的疾病、已有技术无法验证的胎儿异常等包括家族遗传史明确的而CMA等无法分;检测技术的分析结果研究本身可结合其他,物检测等例如流产;质控分析流程和对变异的注释相关研究应建立有效的实验。  策声明的更新ACMG政,临床应用上的地位提高了NIPT在,确性上的优势突出了其准,诊断性检测并可能替代,提出了心理学方面的支持同时在遗传咨询中首次。指标方面在性能,它X染色体非整倍检测声明认同可拓展至其,色体非整倍体检测但不建议其它常染;外另,关键参数胎儿比例的分析首次强调了NIPT的,情况下应直接进行入侵性诊断并指出如果胎儿比例不足的。  13年20, of Genetic CounselorsNSGC(National Society,IPT进行了讨论[40]美国遗传咨询社区)对N,期胎儿染色体非整倍体评估的可选方法观点如下:(1)认同NIPT是孕,阳性的存在但由于假,诊断性的不能是;测低风险人群的常规非整倍体检测方法(2)暂不支持NIPT作为血清学检;证据支持需更多;1三体、18三体、13三体和X单体(3)MPS的NIPT有效检测2,21三体、18三体和13三体DANSR的NIPT有效检测;其它染色体非整倍体和单基因病但NIPT仍不足以证明能检测;做前咨询建议试,其作用条件、和尚未证实的功能范围包括目标检测的疾病、功能限制及;行试前和试后的咨询(4)NIPT需进。  倍体和拷贝数变异母体染色体非整,PT假阳性的结果同样会造成NI。原理上是可以过滤掉的实际上这种假阳性在,0%都是来自于母体的因为cfDNA中有9,倍体和拷贝数变异的影响如果是受母体染色体非整,的NIPT假阳性结果要大几十倍所得到的阳性信号会比惯常出现。指出的是这里要,也属于一种多态性标记拷贝数变异(CNV),是致病性的并不一定。 CNV(生殖细胞系拷贝数变异)[33不同的人会存在各自的germline,4]3,日后的疾病风险评估这可用于遗传分析和,病原理和诊断标准的情况下但目前临床上在缺乏相关疾,T的报告结果内容不应作为NIP。  行NIPT临床上进,例的检测成功率关键还是胎儿比。前检测临床报告单》以及知情同意书一般《孕妇外周血胎儿游离DNA产,胎儿比例相关的各种限制条件都会明确要求患者要符合与。三体、多胞胎、肥胖等干扰性因素诸如异体输血、母体肿瘤、母体,将不被纳入检测其样本原则上。然当,有解决方案技术上如,然可以进行相关实验上述问题的样本依。  FTY文章中华大的NI,参考库的比较外除了对阴性样本,存在的阳性情况的比较增加了对该样本可能,儿比例的考虑即加入了对胎,值相除得到L值并将两者的Z,验来判断结果[8]对L值进行T分布检。算法有助于提升NIPT的准确性这个考虑了胎儿比例和阳性情况的。对Z值再进行Z检验得到ZZ值另外有欧洲的研究团队提出了,ZZ值进行分类比较并同时采用Z值和,阳性[13]的发生来降低假阴性和假。判定上过于累赘但这种方法在,本库质量的影响而且受阴性样。发表的文章中达安临检最近,M)辅助NIPT判定的方法提出了使用支持向量机(SV,和阳性预测上的6种Z值结果通过对上述3种Z检验在阴性,作为机器学习的参数加上样本的临床指征,模型来进行判定训练出SVM,3%的灰区重测成本[14]有效提升准确率的同时降低约。和人工智能深度分析使用机器学习算法,升NIPT准确性的发展方向有望成为未来1-3年内提。  这份联合声明ISPD的,T声明的基础上在之前的NIP,序进行胎儿诊断的范畴拓展至使用基因组测。方法的代表被引入到临床产前诊断中这意味着NIPT已成为基因测序,临床规范里而以后的,研究对象来指定性能指标和限制检测范围将对基因测序方法(而非NIPT)作为。发和临床应用应具备各方面的条件和许可该声明首次提出了基因组检测技术的研,技术不能用作诊断同时明确产前测序;外另,针对家族三人小组进行分析首次提出了诊断性测序要,其它检测方法无法验证的疾病类型并建议将胎儿测序检测技术拓展至。  兴起至今不超过20年高通量基因检测技术,上依然处于摸索的状态其中各种应用在临床。最广的高通量基因检测技术NIPT作为当今世界应用,是不断开放、不断细化、不断调整世界上对其临床应用的共识一直。  上的资源消耗远低于NGS NIPT基于探针杂交技术的NIPT在计算,对高通量测序数据进行比对分析这是因为NGS NIPT需要,且计算量也不是普通PC可以承受不光数据量巨大(GB级别)而,测序仪厂商提供配套的服务器来解决但一般这个比对分析的计算资源可由。得到反映DNA相对定量的荧光值而数字PCR或芯片NIPT能,拷贝数分析可直接用于,ount的NGS NIPT算法上类似基于read c。资源消耗低的优势尽管在计算上拥有,T性能逐渐强大但随着NIP,上可能存在成本上的劣势芯片NIPT在性能拓展。三体、性染色体非整倍体以及22q11。2微缺失目前Ariosa的Harmony可以检测3种,能增加的研究方向暂时未知后续功。术开发以来自NGS技,成本日益下降高通量测序的,成本却下降缓慢但芯片方面的。成本上一时间很难大幅降低虽然NGS方面在建库的,成本是逐年下降但在测序环节上,言之换而,可以承担更高通量的测序同样的测序成本在未来,T提供更好的性能为NGS NIP;的NIPT而基于芯片,加成本(探针数的增加和微阵列的重新设计)在拓展性能的技术研发上可能需要成倍的增,赖于芯片技术的更新换代成本的维持或降低需依。  际上实,样本正常阴性状态的染色体拷贝数是一致的话如果假设阴性数据库染色体拷贝数基线值跟,阴性数据库的胎儿DNA比例的差值由于差值是样本胎儿DNA比例与,tal fraction即FF/2(FF指fe,与二倍体的差距)除以2是指三倍体,得可。  PT临床应用的团体意见这是美国首个关于NI,NIPT临床应用的指引代表了美国妇产科专业对。年的声明更进一步的是比ISPD在2011,3三体的检测允许了增加1,受众范围细化了。  疫排斥是妇产科重要的研究领域怀孕过程中母体和胎儿之间的免。疫系统上的差异孕妇和胎儿在免,的基因型等上的差异如MHC相关基因,之间的免疫排斥可能会造成两者。,血压疾病例如子痫等的引发是相关的而这些免疫排斥反应可能跟妊娠期高。血压疾病中在妊娠高,一直是一个研究热点免疫适应不良学说。胎儿和母体的免疫系统基因的基因型进行检测通过NIPT技术对存在特定免疫排斥表型的,到相关的启示可能可以得。  ll-free fetal DNA基于母体外周血胎儿游离DNA(ce,eneration SequencingcffDNA)和高通量测序(Next-g,asive prenatal testingNGS)等技术的无创产前检测(Non-inv,泛的临床高通量基因检测技术应用NIPT)正成为目前应用最为广。中存在cffDNA后[1]继1997年发现孕妇外周血,出了应用NGS对cffDNA进行检测从而评估唐氏综合征风险的方法[2]香港中文大学的卢煜明(Dennis YM LO)教授团队在2008年提,IPT即N。的十多年里自此至今,上的验证和技术上的发展NIPT逐步得到了临床。剖析NIPT技术发展的现状本文将从多个维度来介绍和,PT技术发展的前景并思考和评估NI。  12年20,tetricians and GyencologistsACOG(American College of Obs,关于NIPT的委员会意见[38]美国产科及妇科学院)发布了第一个,可提供给35岁以上的孕妇内容包括:(1)NIPT,色体非整倍体检测胎儿染;清学检测阳性的人群、罗伯逊易位导致13或21三体高风险的人群受众是超声检测提示非整倍体高风险的人群、有三体孕史的人群、血;需进行咨询(2)试前,功能范围和限制明确NIPT的;不应成为产前常规检测(3)NIPT暂时,低风险的人群暂不适用血清学或超声检测结果;T结果阳性的(4)NIP,穿刺或CVS确诊需进行后续的羊水。  Z值计算公式中上文提及的不同,有不同的影响对分析结果会,所使用的阴性数据库的差异更不用说不同NIPT企业。3所示如图,本所得Z值的分布按阴性和阳性样,阴性样本Z值大于3会有一定概率出现,Z值小于3或阳性样本。实上事,期望值公式Z=FF/2/CV即使按照最普通的阳性样本Z值,往已决定了假阳性的必然存在也能揭示为何Z值的计算往。染色体为例以21号,于0。67%如果CV约等,想状态的10%胎儿比例是理,望值是10则Z值的期,0为中心的正态分布Z值分布就是以1,分布的概率约为10%其中Z在3~5区间。发病率是1/200如果21号三体的,%所得Z值在3~5的概率约是1/2000那么21号三体在NIPT中胎儿比例10,情况下线即这种,的统计定义而按Z本身,1000的概率属假阳性Z值大于3时约有1/,~5区间时则Z值在3,PV约为33%阳性预测值P。小对样本判定极为重要这意味着Z值的实际大,大于3的区间内尤其是在Z刚好,能仅凭Z值本身样本的判定不,进行优化而亟需。且而,度上决定了Z值的大小胎儿比例FF在很大程,于10%时但FF小,变得更小PPV会,确性进一步下降NIPT的准。  11年20,ty for Prenatal DiagnosisISPD(International Socie,)进行唐氏综合征的产前检测的快速回应声明[37]国际产前诊断社区)发布了应用多并行测序法(MPS,NIPT(简称MPS-NIPT主要内容是:(1)基于MPS的,要提供更多的临床试验证据即NGS的NIPT)需,亚人群中的适用性(例如双/多胞胎包括在低风险人群中的有效性、不同,以及联合其他方法进行筛查的可能办法IVF捐赠者妊娠)、性价比和时效、;筛查方法后得出高风险的孕妇(2)暂定面向已进行其他,行适当的遗传咨询同时检测前需要进,的可能)、阳性结果后续会进行羊水穿刺或绒毛膜绒毛样检(CVS)来确认包括对孕妇解释NIPT的好处和限制(并非所有唐氏综合征适用、假阳性;合征(21号三体)(3)只限于唐氏综。enn (Natera)该文代表作者是P。 P,(Sequenom)A。 Borrel ,PerkinElmerH。 Cuckle (,osaAri,era)Nat, (Natera)S。 Gross,uminas VerifiY。 Yaron (ill,GeneticsFugene ,Harmony)Ariosas ,生物技术研发企业都是来自国外大型。  孕过程中孕妇怀,足月以及胎儿发育异常等问题可能会出现早产、流产、不。以通过NIPT来实现的这些临床指证的监控是可。ke团队近期的研究表示Stephen Qua,用于预测孕周和胎儿能否足月出生[44]胎儿游离RNA(cffRNA)的量可。常等问题研究仍缺乏基因组学等方面深入研究目前生物医学领域对早产、不足月、发育异,A、DNA甲基化等进行检测因此对胎儿游离DNA、RN,发育异常问题的分子机制可能可以逐步揭开相关。异常问题进行研究对怀孕中的发育,控的一种技术应用有可能成为临床监,优育的目的达到优生。厂家与临床科室合作的课题这方面可以成为NIPT。  产妇和胎儿的临床检测目前NIPT是针对孕,检测也包含了ctDNA实际上对cfDNA的。渐成为主流的今天对于高龄生产逐,等情况也是存在一定的概率高龄产妇伴随出现孕期肿瘤。NIPT技术的一个延伸孕期肿瘤的检测可以成为。NA及其甲基化进行分析时发现已有不少科研团队在对cfD,肿瘤的来源有很高的相关性[42]cfDNA中的甲基化位点分布与。技术的进一步开发通过对NIPT,在NIPT的检测范围内可将孕期肿瘤检测包含。理同,通过NIPT进行检测的可能其他的非肿瘤疾病也存在可以。  内容可知从上述,查的一种非入侵性手段NIPT作为产前筛,是3种三体综合征首先其检测对象就,体非整倍体和遗传病而不包括其它染色。整倍体、微重复缺失、拷贝数变异以及相关的遗传病检测诚然实际上NIPT是有这样的潜力来进行其它染色体非,有严格的限制但临床上对此。测也是同样的道理其实任何的基因检,随意出具检测报告的不是技术先进就可以,有2大原则临床上对此!  1的快速声明相比起201,术本身及其应用范围进行细致的描述和界定ISPD这份正式立场声明对NIPT技。要给出指定的性能指标并以此作为规范声明首次提出了多种NIPT平台都需,IPT可用于普筛同时首次提出了N,后无需再进行血清学检测并明确了进行NIPT,费资源以免浪;外另,确的因微重复缺失或三体导致的疾病声明提出了可延伸至其它临床上明。  NIPT产业的发展方向本文将从三个角度剖析,)技术研发包括:(A;用发展趋势(B)应;床科研合作(C)临。  T临床应用规范的权威声明这是美国首个关于NIP,用NIPT技术进行初步指引主要是对美国产前诊断领域应。个阶段在这,临床试验证据支持NIPT仍需更多,PS(即NGS)平台也仅限于M,在21三体检测应用范围也限定,声等方法的补充手段作为血清学筛查和超,传咨询的必要性同时强调了遗。  至罕见病的检测新生儿遗传病乃,plus的发展方向是未来NIPT-。科室进行具体疾病的科研合作和临床试验NIPT厂商在研发过程中必须跟临床,实验和算法设计以及专利等申请以获得必要的实验数据来完善。遗传病正进行临床研究目前已有部分新生儿。生儿疾病筛查进展高峰论坛上今年在上海举办的2018新,被重点列出多种疾病,下如。  假阴性率(FNR性能指标上一般用,e rate)来衡量一个技术false negativ。DR(检出率)FNR是指1-,c/(a+c)即FNR = ,误诊断为阴性的概率所有阳性样本里被错。此因,R=0%要让FN,做到100%实际上DR要。值的计算问题造成假阴性除了因为统计算法如Z,CPM也会造成假阴性另外就是上述提到的。此因,假阴性是不可能的理论上要完全避免,能消除假阴性但致力于尽可,业和产前诊断工作者的使命是每一个NIPT研发企。验技术优化以及孕期各指标的全流程监控通过有效的NIPT流程管理、算法和实,发生的重要环节是限制假阴性。  前筛查的临床应用NIPT作为产,低畸形出生率目的是为了降,降低社会负担优生优育和。比较重要的疾病其中3个三体是。技术研发逐渐深入随着NIPT的,PT-plus成为未来主流的发展趋势能检测更多染色体或基因遗传疾病的NI。的愿景以及社会需求的这是符合NIPT最初。IPT进行规范化之前早在2014年国内N,早已为NIPT-plus进行研发布局国内不少大型企业如华大、贝瑞、博奥等。是理所当然的事实上这也,S的NIPT毕竟基于NG,、21三个染色体的三体既然能检测13、18,整倍体乃至微重复缺失等信号必然也能检测所有染色体的非。和21三体是临床上批准的检测项目虽然政策上目前仍只有13、18,以及预防遗传病的有效性逐步得到临床认可但随着NIPT-plus的研发逐步成熟,应成为未来产前筛查的主流服务之一性能提升的NIPT-plus理。IPT产品及其检测范围如下目前国内外NIPT厂商的N。  一份NIPT的报告首先要明白如何解读,NA产前检测临床报告单》即《孕妇外周血胎儿游离D。析方法的普通患者乃至临床工作者来说对于不了解NIPT技术原理和数据分,就等同于阴性和阳性结果的判定NIPT报告中的Z值基本上。测结果的Z值对于染色体检,定义上来说从统计学,)的差除以阴性数据库染色体拷贝数的标准差(s。d。)所得到的数值一般是指是样本染色体拷贝数()与阴性数据库染色体拷贝数基线值(。去后约,V替代s。d。值可用变异系数C。  库的优化测序建,稳定性和降低成本上主要体现在增加测序。提到前面,基于illumina平台的罗氏Ariosa原本也是,array进行NIPT中的DNA捕获和建库[9后来改为使用自家的微阵列芯片技术DANSR ,1]2,序列数)和提高DNA分布的稳定性以降低测序的通量(仅1M左右的。外另,为了获得更稳定更真实的DNA分布数据卢煜明上面提到的cSMART技术也是。  外另,面提到如上,母体外周血中的游离DNA目前NIPT的检测对象是。(non-invasive)实际上抽血不完全是非入侵性的,s-invasive)而是低入侵性(les。他体液人体其,的尿液中例如孕妇,胎儿遗传信息的信号能否同样存在提示,研究的方向可能是值得。测、其他体液的核酸和蛋白检测包括在内未来的NIPT可以将外周血的蛋白检,进行全面的分子层面的检查对孕产妇和胎儿的临床指征。  PT属于小众的技术基于一代测序的NI,(genesky)在做国内目前已知是天昊诊断,认证的仪器和体外诊断试剂但暂时应该还没有CFDA,产品也只能发科研报告因此即使有NIPT。技术的NIPT产品叫NiPS天昊这款基于毛细管电泳测序,ex amplification)和测序引物通过对多个特定位点设计扩增(Multipl,态性位点解析出胎儿染色体拷贝数并从一代测序结果的峰值图中从多,倍体的结果[23]从而推算染色体非整。NIPT类似芯片,T在计算上消耗低一代测序NIP,短(一代测序一般半小时内可完成)而且实验时间甚至比芯片NIPT更。样同,能拓展上也面临成本问题一代测序NIPT在性。对常规3个染色体的检测目前天昊NiPS只针,-plus的功能要实现NIPT,成本提升成本将,重扩增的难度并大幅增加多,fic的一代测序仪不比NGS任意平台的仪器便宜而且thermofisher scienti。  整倍体的评估方法但由于假阳性而无法定性为诊断方法这个文件从临床的角度明确了NIPT是胎儿染色体非,台与芯片平台的检测范围同时限定了高通量测序平,与X单体的检测拓展了18三体,其它染色体非整倍体和单基因病检测并明确指出了NIPT暂不足以支持。  13年20,场声明(并于2015年进行了修订)[41]ISPD发布了染色体非整倍体筛查的正式立,多个MPS平台(s-MPS主要内容是:(1)总结了,MPSt-,T试验结果(T21SNP)的NIP,18T,标所对应的唐氏综合征检出率等数据T13和X单体)以及不同生理指;筛查可提供给所有孕妇(2)cfDNA的,声诊断为高危的人群尤其是血清学和超,里被诊断为中危的人群同时适用于常规产检;DNA筛查的人群对于没被提供cf,测试(combined test)必须使用超声神经管(NT)测试和血清学标记的联合;DNA筛查后而进行cf,行常规测试不需要再进;诊必须只能通过羊水穿刺或CVS(3)胎儿染色体非整倍体的确;用于非整倍体风险评估(4)孕周不能单独;进行(需联合血清学等方法)神经管测试不能作为单一测试;MD/MP(微缺失/重复)和罕见三体(5)当cfDNA筛查范围被延伸至,疾病或清晰的重要诊断条件必须是针对临床上明确的,(FPR)和阳性结果相关的临床描述信息必须具备明确的检出率(DR)、假阳性率。  的NIPT技术研发主流的基于NGS,NA的拷贝数变异(CNV)基本原理在于分析cffD。ad count的CNV分析辅以Z-test作为显著性差异检验[2]最初Dennis LO团队在检测胎儿21号染色体三体时采用的是re,C含量进行read count校正的方法[10]后续在13/18号染色体三体的研究中增加了对G。seline Z-test这种Z-test属于ba,参考库的分布进行比较卢煜明即与阴性样本,值即为baseline value这个阴性样本read count均。个参考值的不同实际上根据这,Z-test可以有多种。ead count值作为参考值进行Z-test[11]华大的张秀清等人提出了以样本自身内部长度接近的染色体r,chromosome即internal 。了以样本自身中值作为参考值达瑞健康的NIPT则采用,参考库进行比较再与阴性样本。是常规的NIPT算法基础上述3种Z-test都,的NIPT产品都是在这个算法基础上进行完善目前市场上绝大多数的胎儿染色体非整倍体检测。ke在当时采用的是相关性分析和T检验[12]另一NIPT始创团队Stephen Qua。  PT技术的研发上述4种NI,学的算法支持外除了生物信息,发也是不可缺少的实验中的技术研。1)采血管的优化这主要体现在:(;NA的保留和富集(2)胎儿游离D;或多重扩增的优化(3)测序建库。  糜庆丰25。,样宜陈,铨飞黄,春方彭,东红罗,A浓度的试剂盒、装置及方法。 2018饶兴蔷。 提高母体外周血中胎儿游离DN!  室进行这方面的科研合作NIPT厂家可与临床科,行免疫排斥预警的技术应用最终实现临床上对孕产妇进,提供安全保障为怀孕过程。  生儿遗传病的检测外除了对各种胎儿/新,对孕妇肿瘤风险的检测像华大等企业还增加,测技术研发逐步重合这与ctDNA的检,上来看从技术,分接近的两者是十。  率的主要原因是一般不使用准确,数值很大由于d,+c+d)所得数值会达到99%以上因此计算准确率(a+d)/(a+b。三体、18三体和13三体因为NIPT所检测的21,于1/200发病率都低,部发阴性结果即使临床上全,可以达到99%最终准确率也,作为NIPT性能指标所以准确率不适用于。出率而检, / (a+c)即DR = a,被检测到的概率指阳性结果里。综合征检出率不低于95%第45号文写明“21三体,出率不低于85%18三体综合征检,出率不低于70%”13三体综合征检。氏综合征为例以21三体唐,不超过1个才算合格20例唐氏儿漏检。性率假阳,b/(b+d)即FPR = ,误检测成阳性的概率指阴性结果例被错。、太原教育13三体综合征的复合假阳性率不高于0。5%”第45号文写明“21三体综合征、18三体综合征,的NIPT阴性报告即假设出具200例,个的阳性样本不能有超过1,还是13三体阳性无论是21、18。预测值阳性,a/(a+b)即PPV = ,阳性的结果里指所出具为,性预测值不低于50%”线三体综合征的复合阳,PT阳性报告里即所出具的NI,上是真阳性至少一半以。性预测值的要求对假阳性率和阳,里对阳性检测的准确性规范里NIPT技术。检测而有望取而代之的关键这也是NIPT优于血清学。对比两者,检测FPR高达5%临床传统的血清学,只有2%PPV,满足第45号文所规范的最低要求而一般NIPT企业的技术都能。  两种假阳性上述提到的,优化来避免和过滤的都是可以通过技术,性嵌合体[35但由胎盘特异,NIPT假阳性36]造成的,法自身无法解决的则是NIPT方。因为这是,来自胎盘绒毛外层的滋养层细胞cfDNA检测的DNA片段,基因组应该跟胎儿是一致的一般来说这些胎盘细胞的,2%是胎盘特异性嵌合体但实际上有发现大概存在,儿染色体核型不一致的情况造成胎盘染色体核型与胎。起的假阳性CPM引,性但胎儿是正常的情况指的是胎盘染色体是阳。理同,成假阴性的结果CPM也会造。IPT只能用于筛查而非诊断的关键因素这种CPM造成的NIPT错误也是N。  际上实,的性能提升和检测范围增加伴随着NIPT-plus,本正在下降尽管测序成,已有的NIPT产品要高很多但总体而言检测成本必然是比。umina、Sequenom等不少厂家例如华大、贝瑞、ill,以上NIPT产品已同时推出两种或,能力的用户群体迎合不同消费。sa、Natera等也有厂家如Ario,T产品进行轻度升级选择对已有NIP,检测产品面向高消费用户群体再计划推出其他基因遗传病。  筛查的技术作为产前,诞生之日前NIPT自,产前诊断金标准羊水穿刺进行比较就不断被拿来跟传统血清学检测和。如此不仅,采用的是NGS技术由于主流NIPT,不只是唐氏综合征的结果其高分辨率检测带来的,病相关或未知的基因组变异信息还有其它染色体以及大量遗传。术进展、临床试验以及流程控制等进行研究国内外医学组织一直对NIPT相关的技,技术进行规范和引导对NIPT及其拓展,应用和避免过度使用促进NIPT的临床。  1三体的角度出发如果单单从检测2,需要用到NGS技术NIPT本身其实不。Digital PCR)来进行21三体的检测[19Dennis LO团队最初也提出过使用数字PCR(,0]2。探针杂交的检测技术类似与数字PCR这种基于,用于NIPT的技术微阵列芯片也是可。的AriosaRoche旗下,lumina平台最初也是使用il,片技术来进行DNA捕获和建库[9并通过DANSR array的芯,1]2,提升信号的稳定性缩减测序通量和。方法专利上的问题受困于NIPT,阵列芯片来进行NIPT检测后来Ariosa直接使用微,的NIPT有更高的稳定性[22]并指出芯片NIPT比基于NGS。南京地铁S11、南京地铁s1号线、号线 《反不合理竞争法》扭转:“刷单”将面临处罚解读:自1993年发布并施行的《反不合理竞争法》于2017年11月4日进行了初次修订,也是片面修订。

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中国共产党十九届四中全会新闻发布会将于11月1日举行证券时报网  2019-10-31      [][][]  据国新办消息,国务院新闻办公室定于2019年11月1日(星期五)上午10时举行中国共产党十九届四中全会新闻发布会,请中央宣传部、中央政策研究室、中央财经委员会办公室、全国人大常委会法工委、全国政协办公厅、司法部负责同志介绍有关情况,并答记者问。【】声明:在本机构,本人所知情的范围内,本机构,本人以及财产上的利害关系与所推荐的证券没有利害关系。数据、资讯等内容均来源于第三方,仅供参考,据此操作风险自负。提档案要交500元练车费? 驾校工作人员威胁“删 前者的重要性自不必说,后者尽管每件事都是大事,然而缓缓积攒,会波动生产者对装璜公司的生产决心。

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、魅影、拉乌尔三者之间打开《剧院魅影》环绕着克丽斯汀。脸庞只可躲正在歌剧院迷蒙的角落里生存才力横溢的音笑家由于生来令人恐怕的,伶人克里斯汀他爱上了女,她唱歌漆黑教,主角的身分帮她得回女,乌尔。。。。。。机密惊险的结构而克丽斯汀却爱着剧院经纪人拉,添了很多悬疑颜色给唯美的恋爱增。  坐拥横渎重心鹿城金茂府,动脉随伺多条都邑,海大道等“三横、四纵、一高架”坐拥锦绣途、市府途、惠民途、瓯。化机构林立周边市政文,大剧院、市博物馆四大娱笑地标具有市藏书楼、市科技馆、太原,有多个商圈且周边分散,场等贸易配套圆满时期广场、财产广;央绿轴紧挨中,瓯江沿线、行政经管中央有机串联三江商务区、,学、太原市绣山中学等全龄优质教养资源周边更有太原市试验幼学、太原市试验中。  只看一部剧假设终生,剧院魅影》必将是《。、跳舞……无论是哪个元素面具、阴魂、恋爱、音笑,们的无穷遐思都能勾起人。  子马里奥·阿隆索西班牙的钢琴王,场上演“盲弹”能正在音笑会现,颂的传奇一幕留下大祖传;《猫》创设的连演记载《剧院魅影》能突破由,演最久的音笑剧成为百老汇上,看传奇经典成为终生必;处往往能掀起热购而金茂府所到之,销传奇收获热。遇上传奇当传奇,不相同的经典之作必定给太原带来。  的西班牙钢琴家之一行为最具国际影响力,有惊人的钢琴天禀马里奥·阿隆索拥,国际钢琴逐鹿大奖曾荣获15个国内。06年20,响力的巴拿马国际钢琴大赛中他还正在全体拉丁美洲最具影,夺冠一举。2008年间正在2005-,琴做出的高出孝敬鉴于他对西班牙钢,次亲授其马德里音笑青年奖章时任西班牙王后索菲亚陛下两。今日时至,球近三百场古典音笑独奏会马里奥先生已受邀加入了全,。 Pascual Villaplana互帮过曾与批示家Edmon Agopian和J。R。  部音笑剧行为一,套入歌剧的因素《剧院魅影》,量古典音笑并运用了大,典歌剧旋律以及少许经,深陷个中让观多。自1988年上演该剧的纽约创造版,《猫》创设的连演记载于2006年突破了由,演最久的音笑剧成为百老汇上。04年20,国大陆观多碰面该剧第一次与中,演创造版剧组当时的亚洲巡,院连演近百场正在上海大剧,城文艺界颤动申,文明盛事之一成为上海年度。的长久经典之作行为音笑剧里,上演险些都是座无虚席《剧院魅影》的每一次。  瞻性操纵住需求传奇金茂府前,慧科技”为代价内核以“绿色强健、智,12大科技编造通过整合使用,的生态轮回酿成能量,音、水”这六大根基元素的适宜状况到达“温度、湿度、气氛、阳光、声,命周期的科学之宅为客户打造全生,人居异日刷新太原。  可能打破讲话音笑是一种,文字打破,阻滞的艺术打破全豹,、讲话不相通纵使国界分歧,动多数观多但却可能打。笑的魅力这恰是音。  奏方面正在演,特、肖国等西方音笑家的作品马里奥·阿隆索不光擅长李斯,河》等中国笑曲也深有研讨对《彩云追月》、《浏阳,钢琴家中困难一见这正在西方年青一代。正在指尖流淌俊美的旋律,个音符的极致处置静静感想他看待每,心里激励的共识细听每个笑句正在,回心里的纯粹正在音笑中找。  以还不绝,就夸姣生存”的工作金茂遵循“品格筑,缔造更夸姣的体验以高品格为客户。时同,系列改进营谋金茂还发展一,养都邑内正在用艺术滋,活理思——金茂府不光仅是高品格的府居为业主和都邑住户转达着尽致尽美的生,的心灵栖息地更是峯层人物。  的天籁绝代,的经典长久,的艺术盛宴一场殿堂级;灵的洗涤一次心,代的华章一个时,地共识奏响天。19日3月,院魅影》经典片断观赏音笑会西班牙钢琴王子&百老汇《剧,映太原即将首,音笑佳作倾情表示,彩笑章共奏精。  欢音笑艺术时“当咱们喜,了闭爱、情面、人道这个国度就会充满,空、大地都充满了心情会对全豹的山川、天,术的宏伟力气这便是音笑艺。王子马里奥·阿隆索”来自西班牙的钢琴,他对音笑的知道曾如此表达过。  市塔尖人物文明需求金茂府不光深知城,性品尝人居的渴求更知道他们对推倒,是于,都邑的生存而来金茂府为改换,运营商的气概以一个都邑,异日人命力开释都邑,技人居异日生存从新界说太原科,新的朴素回身帮力人居革。  境、交通、教养、贸易及其他配套方法等异常提示:本告白实质涉及项目周边环,干系环境旨正在先容,情由发作转折不妨因当局等,司准许本公,时的周边近况为准最终以项目交付。要约邀请本告白为,商品房营业合同》及附件等订交为准营业两边权柄仔肩以两边缔结的《,“鹿城金茂府”本项目增加名为,(2018)第072号预售证号:温房售许字。和太原市都邑中央区A-44地块(登记名:“君望府”)的同一出卖增加名“鹿城金茂府”为太原市都邑中央区A-28地块(登记名:“君临府”)。同置业有限公司开垦商:太原浙,019年3月7日的音讯所发表的音讯为截止2,参考仅供,备桎梏力均不具。传音讯的窜改权柄本公司保存对宣,最新原料敬请防备。  异日府见,即将开盘3月新品!-200㎡科技华宅筑设面积约133,热报名中由衷金火!88886详询888太原科技太原新闻高圆圆走光:黄海波不敢直视

品牌认知就是品牌在用户心智中的抽象。ӹҵҵӴ½ƽദλֻʵֹͬйԿź̬ƽóһЯδ

快手封禁30个涉嫌违规的账号。此前因举办活动未报备而被太原警方当场取缔的快手网红“太原老葛”是其中之一。9月11日晚,快手官方账号发布了前述处罚公告。30位快手用户的账号被封禁,其中不乏拥有百万粉丝的网红。该公告称,为维护社区良好风气,根据相关规则,对一批涉嫌恶意炒作、低俗八卦、刻意炫富、严重扰乱社区秩序、有违社会公序良俗的账号进行封禁处理。快手称,用户发布视频内容应严格遵守相关法律法规和快手社区规则,欢迎广大用户积极举报恶意炒作等不良行为。太原市公安局网安支队官方微博9月4日23:54发布消息称,“快手网红‘太原老葛’在小店真武路一家酒店举办活动,声称免费送电动车等,现场聚集了大量群众,小店警方在接到报警后赶到现场,为防止发生意外,警方责令活动立即取消,并对人群进行疏散。PS:根据相关法律规定,举办大型活动应提前向警方报备!”快手平台显示,“太原老葛”的粉丝数曾达760多万。央行报? 太原时尚? 告:约半数居民预期第三季

目前尚无对立装置免费规范 到底有哪些产品应由经销商装置,哪些又由家装工人担任装置呢?业之峰装璜北京分公司工程总监胡增光通知记者,因为会触及保修售后效劳等成绩,因而普通状况下,电器都由经销商进行装置,并且装置这些产品需求业余的装置人员进行操作,例如热水器、空调、电视、暖气片等,而厨房的水盆、烟机灶具,卫生间的五金件、镜子、马桶、柱盆、水龙头以及室内的灯具、开关、插座等则普通由家装工人进行装置。金莎娱乐场һӦͻýƽ̨Ҫڸ๫Ϣƽ̨ĺý֪ʶý齻ƽ̨ƶýˮƽͬʱӦýIJӰȴͳý鴫طӴְҵʹְҵõǿһʼΧơ߳ȥжʽƶýؿýרҵԱйԱУרѧߵٿý֪ʶصרҵ߳ȥɽ쳯ŸУŴýרҵΪṩְѲѧϰĻͬʱҲѧУʹŴýѧȡһҲɽҪ˲ű֧ṩķչ

海外网10月27日电 综合美联社、《达拉斯早报》27日消息称,当地时间周日(27日)凌晨,位于得克萨斯州格林维尔市的一个校园派对上发生大规模枪击事件。据当地官员和目击者称,至少造成2人死亡、十多人受伤。据初步报告,有多达20名枪击受害者,包括死亡和重伤。美国广播公司下属媒体WFAA电视台报道称,至少2人死亡,另有12人受伤。目前还没有关于枪手的消息,也没有被捕信息。枪手使用的是一把来福枪,其动机尚不清楚。据悉,此次发生枪击事件的地点为是得州农工大学商业返校节的一个活动上,但该消息尚未得到警方证实。警方仅表示,多名受害者在美国380号高速公路上一个与派对地点地址相符的地点遭到枪击。初步扫描报告显示有一人颈部中弹。地面和空中的救护车已到达现场。(海外网 张琪)[责任编辑:杨凡、路伟]想爆料?请登录《阳光连线》( )、拨打新闻热线0531-66661234或96678,或登录齐鲁网官方微博(@齐鲁网)提供新闻线索。齐鲁网广告热线0531-81695052,诚邀合作伙伴。渭南北火车时、渭南北站、刻表

{content}, 屋宇地板撬掉重铺不是一个小工程,施工时期他们住哪里?这么多家具往哪里摆?张学生以为,地板腐朽是开发商施工缺点惹起的,施工时期,对方应尽量帮他们处理住房难题。

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